|
|
|
|
Фармакологические свойства
Комбинированный препарат розиглитазон/метформин объединяет два противодиабетических средства, обладающих взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа, — розиглитазона малеат, представитель класса тиазолидиндионов, и метформина гидрохлорид — представитель класса бигуанидов. Тиазолидиндионы действуют преимущественно путем повышения чувствительности к инсулину, а бигуаниды — путем снижения продукции эндогенной глюкозы в печени.
Розиглитазон является мощным селективным агонистом(гаммапероксисомальных активирующих пролиферацию) ядерных рецепторов и представителем класса тиазолидиндионовых противодиабетических средств. Он улучшает контроль уровня глюкозы в крови путем повышения чувствительности к инсулину в ключевых звеньях резистентности к инсулину, а именно: в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Резистентность к инсулину, как известно, играет ведущую роль в патогенезе сахарного диабета II типа. Таким образом, розиглитазон улучшает метаболическую регуляцию, снижая в крови уровень глюкозы, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.
Вследствие различных, но взаимодополняющих механизмов действия комбинированная терапия с применением розиглитазона и сульфонилмочевины или метформина приводила к синергическому улучшению контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Метформин является бигуанидом с гипогликемизирующим действием, которое проявляется снижением как базального уровня глюкозы в крови, так и уровня глюкозы в крови после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина, следовательно, не приводит к развитию гипогликемии. Метформин может действовать посредством 3 механизмов: 1) уменьшения образования эндогенной глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза; 2) в мышцах — путем повышения чувствительности к инсулину, улучшения периферической утилизации глюкозы; 3) задержки абсорбции глюкозы в кишечнике.
Розиглитазон. Гипогликемизирующая активность розиглитазона продемонстрирована в ряде моделей сахарного диабета II типа у животных. Кроме того, розиглитазон сохраняет функцию ??клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствует увеличение массы островков в поджелудочной железе и повышение содержания инсулина, и предотвращает развитие гипергликемии у экспериментальных животных с сахарным диабетом II типа. Также было установлено, что розиглитазон значительно задерживает развитие дисфункции почек и систолической АГ. Розиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает развития гипогликемии (у крыс и мышей).
Обусловленное механизмом действия розиглитазона усиление контроля гликемии сопровождается клинически значимым снижением уровня инсулина в сыворотке крови. Наблюдается также снижение уровня предшественников инсулина, которые, как считают, являются факторами риска для сердечно-сосудистой системы. Значительное снижение уровня свободных жирных кислот является ключевой особенностью лечения с применением розиглитазона.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин увеличивает транспортную способность всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT). У людей, независимо от своего действия на уровень глюкозы в крови, метформин влияет на метаболизм липидов. Это было показано при применении препарата в терапевтических дозах в средне- или долгосрочных контролируемых клинических исследованиях: метформин снижает уровни общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ.
Торговое название
Авандамет
Международное наименование
Метформин Росиглитазон
Лекарственная форма выпуска
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Фармакологическое действие
Комбинированный гипогликемический препарат. Росиглитазон – тиазолидиндион; селективный, мощный агонист PPAR-гамма рецепторов ядра (peroxisome proliferator activated receptor gamma). Улучшает гликемический контроль, повышая чувствительность к инсулину жировой ткани, скелетных мышц и печени. Снижает глюкозу крови, циркулирующий инсулин, концентрацию предшественников инсулина (факторы риска заболеваний ССС) и свободные жирные кислоты. Сохраняет функцию бета-клеток, увеличивает массу островков Лангерганса и повышает содержание инсулина, предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Замедляет развитие нарушений функции почек и систолической артериальной гипертензии. Не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию in vivo. Метформин – бигуанид; снижает базальную и постпрандиальную концентрации глюкозы в плазме. Не стимулирует секрецию инсулина, не вызывает гипогликемию. Снижает выработку глюкозы в печени (за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза), повышает чувствительность мышечной ткани к инсулину, улучшает потребление и утилизацию глюкозы периферическими тканями, задерживает абсорбцию глюкозы в кишечнике. Стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, активизируя фермент гликогенсинтазу. Усиливает активность трансмембранных переносчиков глюкозы. Снижает концентрацию общего холестерина, холестерина ЛПНП и ТГ.
Показания к применению
Сахарный диабет 2 типа: при неэффективности диеты, монотерапии тиазолидиндионом, метформином или при предшествующей комбинированной терапии препаратами тиазолидиндиона и метформина; в составе трехкомпонентной комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины.
Противопоказания
Гиперчувствительность, ХСН (I-IV ст. по NYHA), в т.ч. в анамнезе, острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия инфаркт миокарда с/без подъема сегмента ST), острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей (в т.ч. сердечная или дыхательная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, шок), печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм, ХПН (креатинин более 135 мкмоль/л у мужчин, более 110 мкмоль/л - у женщин) и/или КК менее 70 мл/мин или др. состояния, которые могут вызвать ухудшение почечной функции, в т.ч. дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств; диабетический кетоацидоз, прекома; одновременное введение инсулина; беременность, период лактации, детский возраст (до 18 лет).
Способ применения, курс лечения и дозировка
Внутрь, доза подбирается индивидуально. Прием во время или после еды уменьшает нежелательные реакции со стороны ЖКТ, обусловленные метформином. Начальная доза комбинации росиглитазон метформин - 4 мг/1000 мг. Дозу повышают постепенно (4 мг в сутки для росиглитазона и/или 500 мг для метформина), максимальная суточная доза - 8 мг росиглитазона/2000 мг метформина. Терапевтический эффект (после коррекции дозы) проявляется через 6-8 нед для росиглитазона и через 1-2 нед для метформина. При переходе от др. гипогликемических ЛС к росиглитазону и метформину следует учитывать активность и длительность действия предыдущих препаратов. При переходе от терапии росиглитазоном и метформином в виде монопрепаратов начальная доза комбинации росиглитазона и метформина основывается на принимаемых дозах. Коррекция дозы у пожилых пациентов основывается на данных о функции почек. В комбинации росиглитазон метформин с производными сульфонилмочевины начальная доза росиглитазона должна составлять 4 мг в сутки. Повышение росиглитазона до 8 мг в сутки следует предпринимать с осторожностью (риск задержки жидкости в организме).
Побочные эффекты и действия
Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), иногда (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10 000). Метформин росиглитазон (в клинических исследованиях): со стороны органов кроветворения: часто - анемия. Со стороны обмена веществ: часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипогликемия (дозозависима), увеличение массы тела (дозозависимо). Со стороны нервной системы: часто - головокружение. Со стороны ССС: часто - ишемия миокарда. Со стороны пищеварительной системы: часто - запор. Прочие: часто - отеки (дозозависимы). Росиглитазон (в постмаркетинговых исследованиях): со стороны ССС: редко - ХСН, отек легких. Со стороны пищеварительной системы: редко - повышение концентрации печеночных ферментов. Со стороны кожных покровов: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд. Со стороны органов чувств: очень редко - макулярный отек. Со стороны обмена веществ: очень редко - быстрое и чрезмерное повышение массы тела. Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции. Метформин (в клинических и постмаркетинговых исследованиях): со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в области живота, снижение аппетита; очень редко – нарушение функции печени, гепатит. Со стороны обмена веществ: очень редко - лактоацидоз, дефицит витамина В12 (вследствие снижения его абсорбции). Со стороны кожных покровов: очень редко – эритема, крапивница, зуд. Прочие: часто - металлический привкус во рту.Передозировка. Симптомы (для метформина): лактоацидоз. Лечение: симптоматическое (в условиях стационара), гемодиализ (для выведения лактата и метформина).
Особые указания
Комбинация росиглитазон метформин эффективна только в присутствии инсулина, ее не следует использовать для лечения больных сахарным диабетом 1 типа. Вследствие повышения чувствительности к инсулину, лечение комбинацией росиглитазон метформин женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (в т.ч. с синдромом поликистозных яичников) может привести к возобновлению овуляции. В случае нарушений менструального цикла следует оценить целесообразность продолжения лечения. Лактоацидоз - редкое метаболическое осложнение, возникающее вследствие кумуляции метформина, чаще у больных с ХПН. Перед началом лечения необходимо оценить сопутствующие факторы риска лактоацидоза (недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление этанола, печеночная недостаточность и заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией). При подозрении на лактоацидоз необходимо отменить комбинацию росиглитазон метформин и незамедлительно госпитализировать пациента. Метформин выводится почками, поэтому необходимо регулярно определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Особое внимание следует уделять пациентам с повышенным риском развития почечной недостаточности (обезвоживание, тяжелая инфекция, шок, пожилые люди). При приеме росиглитазона необходим врачебный контроль состояния пациента в отношении признаков СН (быстрое повышение массы тела, одышка, отеки). При развитии СН следует снизить дозу или отменить росиглитазон метформин и назначить соответствующую терапию СН. Повышенный риск развития ишемического поражения миокарда наблюдался у пациентов, находившихся на базисной терапии нитратами. Одновременно с развитием периферических отеков может развиваться или ухудшаться диабетический макулярный отек со снижением остроты зрения. Подобные нарушения разрешаются после отмены ЛС. Пациенты, получающие росиглитазон метформин производные сульфонилмочевины, находятся в группе риска развития дозозависимой гипогликемии. Метформин необходимо отменять за 48 ч до проведения плановой операции (под общей анестезией) и возобновлять прием не ранее чем через 48 ч после операции. В/в введение йодсодержащих контрастных ЛС в рентгенологических исследованиях может вызвать почечную недостаточность. Росиглитазон метформин следует отменить до или во время проведения контрастного рентгенологического исследования, и возобновить прием после подтверждения нормальной функции почек. При монотерапии сахарного диабета 2 типа отмечено увеличение частоты переломов (чаще предплечья, кисти, стопы) у женщин принимавших росиглитазон, по сравнению с принимавшими метформин или глибурид/глибенкламид. При одновременном применении с ингибиторами или индукторами CYP2C8 и с катионными препаратами, выводимыми почками, требуется контроль глюкозы крови и коррекция доз росиглитазона или метформина.
Взаимодействие c другими препаратами
Росиглитазон: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки повышал в 2 раза Css росиглитазона; при их одновременном применении может потребоваться снижение дозы росиглитазона. Др. ингибиторы CYP2C8 незначительно повышают Css росиглитазона. Рифампщин (индуктор CYP2C8) в дозе 600 мг в сутки снижает на 65% концентрацию росиглитазона, поэтому необходимо контролировать глюкозу крови и соответственно корректировать дозу росиглитазона. Повторный прием росиглитазона повышает Cmax и AUC метотрексата на 18% и 15% соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствии росиглитазона. Метформин: катионные препараты (в т.ч. циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения. Необходимо проводить контроль глюкозы и корректировать (в случае необходимости) лечение при одновременном применении катионных препаратов. В/в введение рентгеноконтрастных ЛС, содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактоацидоза. Применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возобновлять прием метформина необходимо не ранее, чем через 48 ч после проведения рентгенографии и оценки функции почек. ГКС (системные и для местного применения), бета-2-агонисты, диуретики могут вызывать гипергликемию. Необходим более частый контроль концентрации глюкозы крови (особенно в начале лечения). При необходимости проводят коррекцию доз гипогликемических ЛС. Ингибиторы АПФ могут снижать концентрацию глюкозы крови. При необходимости следует адекватно скорректировать дозу гипогликемических ЛС, в т.ч. при отмене препаратов.
артикул: 1153
|
|
|
|
|
